El 17 de mayo del 352, Liberio fue elegido Papa. Fue el primero en designar a Roma como Sede Apostólica de los pontífices católicos.
La Virgen María se le aparece en un sueño la noche del 4 al 5 de agosto, pidiéndole que construya una capilla. La misma noche, según la historia, hay una nevada milagrosa en las siete colinas de Roma.
Se completó la construcción de la Basílica de Santa María la Mayor dos años después. Esta basílica mayor de Roma se llama también Basílica Liberiana.
El Papa combate el arrianismo del emperador Constancio, el cual lo exilia del 355 al 358 a Veria, en Macedonia. Pero el pueblo de Roma rápidamente toma partido por Liberio.
Según la tradición, el papa Liberio, en el 354, establece la festividad del nacimiento de Cristo el 25 de diciembre. Muere el 24 de septiembre del 365.